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Le microbiote intestinal est une cible thérapeutique de plus en plus souvent envisagée dans de nombreuses pathologies. Parmi les stratégies envisagées, la transplantation de microbiote fécal (TMF) ou "greffe fécale" consiste à administrer une préparation de matière fécale issue d'un sujet sain à un patient atteint d'une pathologie liée à une altération du microbiote intestinal. Actuellement, selon les recommandations européennes de 2021, la seule indication reconnue est l'infection à Clostridioides difficile (ICD) récidivante ne répondant pas aux antibiotiques."La logistique nécessaire à la réalisation d'une TMF est complexe et implique de nombreux acteurs: validation de l'indication de la TMF, sélection du donneur (critères spécifiques visant à réduire au maximum les risques infectieux), recueil et préparation des selles du donneur, choix du mode et du contexte d'administration, traçabilité rigoureuse...", a expliqué Isabelle Husson, directrice des Affaires Pharmaceutiques France et Belgique et directrice générale adjointe de Ferring SAS, au cours de la séance académique de l'Académie française de pharmacie du 28 juin dernier à Paris.D'où l'idée de rechercher des alternatives à la transplantation de microbiote fécal et la naissance d'une nouvelle classe de médicaments définie par la FDA américaine et l'EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare) comme des Produits Biothérapeutiques Vivants ( "LBP : Live Biotherapeutic Products"). "En 2012, la FDA a officiellement créé les LBP. Il s'agit de produits contenant des microorganismes vivants 'applicables à la prévention, au traitement ou à la guérison d'une maladie ou d'une affection chez les être humains'. En 2018, avec la publication de la monographie de la Pharmacopée Européenne (Supplément 9.7), l'EDQM accepte la définition des LBP comme une nouvelle catégorie de médicaments pour le marché européen, contenant des micro-organismes vivants tels que des bactéries ou des levures, qui ont une influence positive sur la santé et la physiologie de l'hôte".Deux premiers médicamentsIsabelle Husson explique les défis que doivent surmonter les médicaments issus du microbiote fécal pour être enregistrés: "impossibilité de faire des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques en raison de la complexité du microbiote et de la nature des produits issus du microbiote, difficultés de transposer les résultats des études chez l'animal, impossibilité de faire des étude de recherche de dose optimale, la compréhension détaillée des mécanismes d'action est difficile en raison de la diversité et de la complexité des microorganismes présents dans le microbiote et de leurs interactions. Il est donc important pour les entreprises de discuter toutes les étapes critiques avec les Autorités au cours du développement de ces nouveaux produits". Néanmoins, en novembre 2022 et plus récemment en avril 2023, les 2 premiers médicaments issus du microbiote fécal et enregistrés aux Etats Unis ont ouvert la voie pour l'enregistrement des produits biothérapeutiques vivants. Il s'agit de Rebyota™ (microbiote fécal, live-jslm) et Vowst™ (spores de microbiote fécal, live-brpk) qui ont obtenu une AMM dans la prévention d'une récidive d'une ICD, après une antibiothérapie, chez l'adulte (18 ans et plus).Le Rebyota™ (Ferring Pharmaceuticals Inc.) se présente sous la forme d'une suspension rectale (150 ml) en une dose unique, le microbiote fécal est issu d'espèces non sélectionnées provenant d'un donneur sain (selles d'un seul donneur sain par lot), il doit être conservé à -80°C (péremption: 36 mois). Le Vowst™ (Seres Therapeutics Inc.) se présente sous la forme de capsules (suspension de spores bactériennes en capsules pour administration orale) qui doivent être prises à la dose de 4 capsules/jour pendant 3 jours consécutifs. Elles sont issues d'espèces non sélectionnées provenant d'un donneur sain (selles d'un seul donneur sain par lot) et doivent être conservées entre 2°C et 25°C (péremption: 36 mois). D'autres produits biothérapeutiques vivants sont à l'étude et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques, indique encore la pharmacienne en citant l'exemple du MaaT013 (MaaT Pharma), une suspension rectale destinée au traitement de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte à composante digestive. "Il s'agit d'une suspension produite à partir d'un 'pooling' de selles collectées sur des donneurs sains. Le MaaT013 est actuellement en phase 3, c'est la première étude mondiale de phase 3 pour une biothérapie issue du microbiote en hémato-oncologie. Il a obtenu la désignation de médicament orphelin en Europe et aux Etats-Unis. En France, il bénéficie d'une autorisation d'accès compassionnel". Voie d'avenir?Quel est l'intérêt des médicaments issus du microbiote fécal? "C'est une alternative à la transplantation de microbiote fécal dont la mise en oeuvre est complexe, ils pourraient faciliter le recours au microbiote fécal dans les ICD récidivantes, actuellement pratiqué uniquement dans les centres experts du fait de la complexité de la logistique et la nécessité de s'assurer de la traçabilité des donneurs sains et de l'absence d'agents pathogènes transmissibles", conclut-elle en traçant quelques lignes de perspectives comme ouvrir la voie de l'enregistrement en Europe en retard dans ce domaine, isoler et identifier les bactéries pour les cultiver et s'affranchir des donneurs et enfin, trouver de nouvelles indications.