Quand le microbiote intestinal s'intègre dans la posologie des médicaments

Après une transplantation d'organe, le tacrolimus (TAC) est un médicament essentiel dans la stratégie immunosuppressive. Son utilisation constitue un défi en raison de son index thérapeutique étroit et de sa grande variabilité inter- et intra-pharmacocinétique. "Il est aujourd'hui extrêmement difficile de doser correctement ce médicament, ce qui peut entraîner des risques importants d'échec de la greffe en cas de sous dosage, ou des effets secondaires très importants en cas de surdosage (diabète, hirsutisme, perte de cheveux, neuropathie ou effets néphrotoxiques)", explique l'équipe de l'UCLouvain emmenée par les Prs Laure Elens et Laure Bindels du Louvain Drug Research Institute (épaulées par Alexandra Degraeve, aspirante FNRS à l'UCLouvain). Leur idée? Etudier les conséquences de l'administration de TAC sur la composition du microbiote intestinal et, réciproquement, la contribution du microbiote intestinal à la pharmacocinétique du TAC, en utilisant une combinaison de modèles in vivo et in vitro. Ces travaux ont débuté sur la souris: l'administration orale de tacrolimus a entraîné des modifications de la composition du microbiote intestinal des souris, à savoir une diminution de l'uniformité et une perturbation de l'abondance relative de taxons bactériens spécifiques. Par rapport aux témoins, les souris ayant une charge microbienne intestinale plus faible en raison de l'administration d'antibiotiques ont présenté une réduction de 33% de l'exposition au TAC dans le sang et une variabilité interindividuelle plus faible. "Ce qui signifie que la présence d'un microbiote augmente la concentration du médicament dans le sang. Et donc diminuerait le risque de rejet de greffes, ou, a contrario, pourrait augmenter le risque de survenue d'effets secondaires", indiquent les chercheurs. "Cette recherche a également permis de mettre au jour un mécanisme d'action du microbiote, encore inconnu : il favorise l'absorption du médicament en diminuant l'action d'une protéine, la P-glycoprotéine, qui agit comme une pompe à la surface des cellules intestinales et limite l'absorption de nombreux médicaments, dont le tacrolimus"."Nous montrons pour la première fois comment la modulation de l'expression de l'ABCB1 (connue sous le nom de P-glycoprotéine (P-gp) ou protéine de résistance aux médicaments multiples 1 (MDR1)) par les métabolites bactériens entraîne des changements dans la pharmacocinétique du TAC, affectant non seulement les niveaux sanguins mais aussi la variabilité interindividuelle. Plus largement, compte tenu du nombre élevé de médicaments dont la variabilité pharmacocinétique transportée par l'ABCB1 est inexpliquée, notre travail revêt une importance clinique et ouvre la voie à l'intégration du microbiote intestinal dans les algorithmes de prédiction de la posologie de ces médicaments", concluent les chercheurs dont la découverte vient d'être publiée dans la revue Microbiome (2023;11:138). Elle devrait permettre de mieux cibler le traitement post greffe et d'alléger les effets secondaires qui en découlent, souligne encore l'UCLouvain dans son communiqué. Suite clinique"En parallèle, Laure Elens a réalisé des tests cliniques, sur des matières fécales prélevées auprès d'une centaine de patients ayant subi une greffe rénale, en collaboration avec les Pr Michel Mourad et Vincent Haufroid des Cliniques universitaires Saint-Luc (UCLouvain). L'objectif ? Comprendre les raisons de la grande variabilité des doses actuelles (de 1 à 30 X supérieures) de tacrolimus d'un patient à l'autre, grâce à la mise au jour de la composition du microbiote de patients transplantés rénaux", complètent les chercheurs.Cette étude clinique a montré que plus le dosage du médicament est élevé, moins le microbiote est riche (moins diversifié en bactéries). "La recherche a également identifié 2 genres de bactéries spécifiques associées à la diminution de la dose requise de tacrolimus. Enfin, l'étude montre que les patients ayant développé du diabète suite à la prise régulière du tacrolimus présentaient une réduction d'un certain type de bactéries (Anaerostipes) dans leur microbiote intestinal, ce qui pourrait indiquer que ce type de bactéries protège les patients de l'apparition de cet effet secondaire".L'équipe de l'UCLouvain a obtenu un financement du FNRS pour poursuivre ses travaux et étudier le microbiote sur une longue période, afin de le comparer avant, juste après et à distance de la greffe, pour préciser les interactions entre les bactéries intestinales et l'absorption de certains médicaments, comme le tacrolimus. L'application du concept à d'autres médicaments (anti-VIH, hypotenseurs, etc.) transportés par cette pompe à efflux est également en cours."Cette découverte démontre également l'importance d'une meilleure communication entre spécialités de la médecine : à l'avenir, si un patient ayant subi une greffe rénale est amené à prendre des antibiotiques, il serait utile qu'un contact soit pris au préalable avec son néphrologue afin de limiter les effets secondaires ou les problèmes de rejet de greffe. Idem en cas de changements alimentaires importants", concluent-ils.